Líneas de Investigación – Dr. Carlos Fardella

Dr. Carlos Fardella
Investigador Principal
Universidad Católica

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN:

Nuestra línea de investigación se inició hace más de una década y está destinada a evaluar mecanismos y genes potencialmente involucrados en la aparición de hipertensión arterial y síndrome metabólico. En el desarrollo de esta línea ha sido fundamental la obtención de proyectos Fondecyt, Fondef y Núcleo Milenio.

Nuestros estudios en relación a hipertensión arterial han sido pioneros a nivel mundial al desenmascarar 2 enfermedades que explican alrededor del 20% de los casos de hipertensión arterial, estos son el hiperaldosteronismo primario (HAP) y el déficit en la enzima 11β-hidroxiestroide deshidrogenasa tipo 2 (11BHSD2). En los pacientes afectados por un HAP y déficit de la enzima 11BHSD2 la hipertensión es secundaria a la activación del receptor de mineralocorticoides por aldosterona y cortisol respectivamente. En los casos de déficit de la enzima 11BHSD2es el cortisol que interactúa con el receptor de mineralocorticoides al no ser convertido a su metabolito inactivo, la cortisona, y gatilla con ello los mismos efectos que su ligando específico la aldosterona. Tanto el HAP como las alteraciones de la enzima 11BHSD2 se ha demostrado que pueden generar daño a nivel cardiaco y cerebrovascular independiente del aumento de la presión arterial, por lo tanto el tratamiento solo del cuadro hipertensivo no detiene el daño vascular. Por tal motivo, solo tratar la hipertensión no detiene el daño en otros órganos, haciendo mandatorio el tratamiento etiológico. Esto se debe a que en estas enfermedades se activan mecanismos de stress oxidativo e inflamación vascular que producen el daño a nivel del endotelial vascular como ha sido demostrado por nuestro grupo. Además, como figura en nuestras publicaciones hemos demostrado como la aldosterona es capaz de inducir cambios en el sistema inmune que explican las alteraciones antes mencionadas. Finalmente, hemos avanzado en el estudio genético-molecular de estas enfermedades lo que nos permitido identificar familias afectadas y consejo genético.  También, hemos demostrado que muchos niños ya son hipertensos a temprana edad y presentan alteraciones semejantes a los detectados en adultos, lo que adquiere mayor relevancia ya que en este grupo de pacientes se puede hacer una prevención más temprana y evitar las complicaciones previamente descritas.

Por otra parte el síndrome metabólico afecta alrededor del 30% de la población mundial y está definido por la co-existencia de obesidad central, HTA, alteraciones de la glicemia y dislipidemia. De acuerdo a estudios de nuestro grupo, existe una fuerte evidencia que sugiere que alteraciones en el metabolismo del cortisol pueden predisponer a la aparición de síndrome metabólico, a través de modificaciones en los niveles de cortisol local. Durante los últimos años se ha identificado que la sobreexpresión de enzima oxidorreductasa 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11B-HSD1) que regenera cortisol partir de cortisona a nivel local (tejido adiposo, hígado, cerebro entre otros) está asociada al desarrollo del síndrome metabólico, su inhibición específica, ha mostrado atenuar algunos de los signos y síntomas de la HTA, dislipidemias, y resistencia a la insulina en modelos animales y ensayos clínicos de síndrome metabólico. Recientemente, hemos publicado que la enzima 11B-HSD1 se encuentra sobre-expresada en hígado y tejido adiposo visceral en pacientes obesos crónicos chilenos generando mayor producción de cortisol a nivel del tejido adiposo visceral. Esta mayor producción de cortisol no se observa a nivel sistémico ya que es metabolizado en el hígado y excretado por la orina como cortisol, cortisona y sus tetrahidrometabolitos (THF, a-THF, THE). Además, hemos demostrado, que la elevación de estos tetrahidrometabolitos se encuentran asociados al síndrome metabólico y a cada uno de sus componentes, sustentando nuestra hipótesis de un hipercortisolismo local en la génesis del síndrome metabólico. Por otra parte, hemos desarrollado y validado una metodología de detección simultánea de estos esteroides en orina, mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masa (HPLC-MS/MS). Este método también lo hemos utilizado para el análisis de esteroides en sobrenadantes de cultivos de líneas celulares (ej. adipocitos humanos LS-14), permitiendo la evaluación biológica de potenciales inhibidores de la enzima 11B-HSD1. La inhibición farmacológica de la 11B-HSD1 ha sido previamente validada como blanco terapéutico reportándose el desarrollo de un gran número de inhibidores a la fecha, sin embargo ninguno de ellos está disponible comercialmente para ser utilizado en clínica. En la actualidad, nuestro grupo ha trabajado activamente en la identificación de inhibidores de esta enzima, mediante el uso de una metodología que combina las más modernas herramientas de diseño de fármacos asistido por computadora, biología molecular y celular, junto con técnicas de detección analítica de los sustratos y productos que participan en la reacción enzimática del blanco terapéutico. Esta estrategia ha permitido identificar 4 compuestos que están en vía de patentamiento que podrían servir de principios activos para el desarrollo de medicamentos de administración oral, sin o con mínimos efectos deletéreos. Estos compuestos serán comercializados a la industria farmacéutica, quienes completarán el desarrollo clínico hasta obtener medicamentos para tratar las patologías, previamente señaladas.