Dr. Leandro Carreño
Investigador Joven
Universidad de Chile
Las enfermedades alérgicas se originan por una respuesta inmune aberrante y desequilibrada hacia agentes inocuos no infecciosos (alérgenos), los cuales no producen una respuesta inmune inflamatoria en la mayoría de los individuos sanos. La predisposición a desarrollar enfermedades alérgicas incluye factores genéticos y ambientales. Actualmente, las enfermedades alérgicas afectan aproximadamente al 30% de la población en países desarrollados y su prevalencia está en aumento alrededor del mundo, convirtiéndose en un serio problema de salud pública. Las respuestas inmunes del tipo Th2 son las principales responsables de la pato-fisiología de las enfermedades alérgicas, donde las células T CD4 del tipo Th2 secretan citoquinas como IL-4, IL-5 y IL-13, las cuales median un aumento en la producción de anticuerpos del tipo IgE (mediante la inducción de cambio de clase en las células B) y la infiltración de leucocitos inflamatorios en los tejidos involucrados, como mastocitos, basofilos y eosinofilos. En el tejido infiltrado, los mastocitos, basofilos y eosinofilos son activados, lo cual induce su degranulación que conlleva a la liberación de mediadores químicos como la histamina y los leucotrienos, los cuales son responsables de la inflación y el daño. En el caso de la inflamación alérgica en las vías aéreas, como ocurre en el asma, esta respuesta incluye bronco-constricción, hiper-reactividad de las vías aéreas e hiperplasia de células caliciformes. Recientemente se ha demostrado que una población especial de células T, llamadas células natural killer T (células NKT), juegan un papel importante en enfermedades alérgicas. Las células NKT representan un grupo especializado de linfocitos, los cuales co-expresan el receptor de célula T (TCR) junto a varios receptores asociados comúnmente a células natural killer (NK). El ligando reconocido por el TCR de las células NKT consiste en un antígenos glicolipidicos unidos a la molécula no polimórfica del tipo MHC-I, CD1d. Las células NKT son capaces de modular en gran medida las respuestas inmunes contra tumores y patógenos, así como también respuestas autoinmunes. Recientemente se ha reportado que estas células están presentes en grandes cantidades en los lavados broncoalveolares de pacientes asmáticos, lo que junto a previos datos obtenidos en modelos animales implican que estás células juegan un papel fundamental en enfermedades alérgicas. Aunque con un menor aumento que en el estudio antes mencionado, diversos reportes han mostrado un aumento en el número de células NKT en pacientes asmáticos. Sin embargo, hasta la fecha, el fenotipo funcional de las células NKT en condiciones alérgicas o normales no ha sido determinado.
En diversos modelos animales de asma, se ha demostrado que las células NKT son esenciales para inducir la inflamación de las vías aéreas. Además recientemente se ha reportado que las células NKT con necesarias para inducir una respuesta alérgica crónica en un modelo de conjuntivitis alérgica. Es importante destacar que el papel de las células NKT ha sido generalmente descrito como crucial en modelos animales donde la dosis del alérgeno es relativamente baja. Esta observación es altamente relevante, considerando que muchos alérgenos se encuentran en cantidades muy bajas en la naturaleza. Debido a que las células NKT secretan cantidades mucho mayores de IL-4 e IL-13 que las células T Th2, es probable que actúen mediante un mecanismo de amplificación de la respuesta cuando la dosis antigénica es limitante.
Una vez que la respuesta alérgica es iniciada, se ha mostrado que las células T Th2, mastocitos y células epiteliales son capaces de secretar las citoquinas IL-25 e IL-33, las cuales a su vez inducen la producción de IL-5, IL-13, la eosinofilia y la producción de anticuerpos IgE, amplificando la respuesta alérgica. Debido a que los mastocitos y basofilos son la principal fuente de IL-25 e IL-33 y considerando que en modelos de alergia usando ratones deficientes en IL-25 (IL-25 KO) se ha demostrado que esta citoquina es esencial para el desarrollo de respuestas alérgicas, es posible que los mastocitos, basofilos y en respuestas crónicas los eosinofilos, no solo jueguen un papel efector en la respuesta alérgica, sino también modulador. Notablemente, recientemente ha sido reportado que las células NKT expresan en altas cantidades el receptor de IL-25, IL17RB, mientras que las células T CD4 activadas no. Importantemente, solo aquellas NKTs que expresan IL17RB son capaces de restaurar la inflamación de las vías aéreas en ratones deficientes de NKTs. De este modo, estos datos sugieren la existencia de una comunicación del tipo “cross-talk” entre basofilos, mastocitos y/o eosinofilos y células NKT durante respuestas del tipo alérgico. Actualmente estamos evaluando la modulación de las células NKT por células presentadoras de antígeno no convencionales (NC-APCs), durante condiciones normales y alérgicas. Debido a que cambios fenotípicos podrían ocurrir durante la respuesta alergia, en este estudio proponemos evaluar la comunicación celular de NC-APCs con células T CD4 y células NKT usando un modelo animal de alergia y un modelo de tolerancia a la alergia.
Por otro lado, con el fin de encontrar glicolipidos moduladores del balance de la respuesta Th1/Th2 inducida por células NKT que puedan ser aplicados en terapia contra la alergia, estamos desarrollando un modelo murino humanizado para la respuesta de células NKT, hemos desarrollado un ratón knock-in que expresa la molécula CD1d presente en humanos. Aunque esta molécula es relativamente conservada en humanos y ratones, hay diferencias importantes en relación a su capacidad de seleccionar y activar células NKTs, ya que la abundancia de estas células es muy baja en humanos comparado con la encontrada en ratones, y además su actividad frente a distintos glicolipidos difiere, haciendo difícil la extrapolación de modelos animales a humanos. Actualmente, hemos caracterizado las células NKT en el ratón CD1d humano knock-in, las que muestran una abundancia y fenotipo muy similar al encontrado en humanos. Usando este modelo murino “humanizado” para respuestas de células NKT evaluaremos un panel extenso de glicolipidos para ser utilizados luego en modelos de alergia e infecciones.