Antecedentes históricos de la inmunología e inmunoterapia

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La inmunoterapia apunta al desarrollo de terapias que aprovechan las características del sistema inmune para curar o prevenir enfermedades. A grandes rasgos, significa estimular o apaciguar biológicamente el sistema inmune de los pacientes para lograr una reacción dirigida contra tumores o patógenos que provocan una enfermedad determinada o bien la tolerancia de células inmunes hacia lo propio. Una de las formas más comunes de inmunoterapia son las vacunas, que han permitido el control y en ciertos casos la erradicación de enfermedades que provocaban elevado número de víctimas o lesiones permanentes a quienes sobrevivían, como por ejemplo el sarampión y la viruela. Otra forma más reciente de inmunoterapia, es el tratamiento de células inmunes fuera del organismo que luego son re-inyectadas en el individuo para producir tolerancia a lo propio y así reducir la severidad de enfermedades autoinmunes.

En forma simplificada es posible concluir que la inmunología es la ciencia básica que permite las aplicaciones prácticas de la inmunoterapia en forma de drogas, medicinas, vacunas y tratamientos.

Diferentes referencias dan cuenta que en la antigüedad ya existía conocimiento en relación a la inmunología y algunas de sus características, incluso con la utilización de medicamentos que podrían considerarse “inmunoterapéuticos”. En efecto, algunos autores señalan que un jeroglífico hecho en Menfis en el año 3700 a.C. representa los signos clínicos típicos de la poliomielitis paralítica, una enfermedad infecciosa viral. La cultura china, mil años antes de Cristo, extraía material de las vesículas de víctimas de viruela, para inyectarlo a personas sanas y conferirles inmunidad contra esta enfermedad. Tucídides, historiador griego, describe una plaga que asola a Atenas en el año 430 a.C, y da cuenta que los habitantes que habían sobrevivido podían cuidar a los enfermos, ya que no adquirían la enfermedad por segunda vez y por lo tanto quedaban protegidos contra ella, vale decir inmunes.

El inicio de la inmunoterapia de base científica, se le atribuye habitualmente a Edward Jenner, boticario y cirujano inglés de Berkeley, quien demostró la efectividad de una vacuna contra la viruela en 1796. La vacuna consistió en “educar” exitosamente al sistema inmune para luchar contra una infección específica. Jenner, observó que las mujeres que trabajaban en la ordeña, no enfermaban de viruela. A partir de este hecho, dedujo que debían haberse contagiado con una viruela que afectaba específicamente a bovinos, más leve que la viruela humana, y por lo tanto quedaban protegidas (inmunes) contra esta enfermedad.

El descubrimiento de Edward Jenner es de tan enorme transcendencia que sus principios fueron aplicados para tratar otras enfermedades. De esta forma, abrió nuevos caminos para la medicina, que a partir de ese momento podrá contar con nuevos fármacos que han contribuido tanto al desarrollo de la humanidad como también a su preservación.

Por otro lado, en 1880 Louis Pasteur publica su teoría microbiana, propuesta fundamental para la medicina moderna y que permitió el desarrollo de innovaciones como nuevas vacunas, antibióticos y la práctica de la esterilización (pasteurización) e higiene como métodos efectivos de cura y prevención de enfermedades infecciosas. En un acto simbólico de generosidad, Pasteur introduce el término vacuna en honor a Jenner, por cuanto la palabra procede del latín vacca (vaca), reconociendo de esta forma uno de los inventos más importantes en la historia de la humanidad.

Si bien Pasteur demostró que la vacunación funcionaba, desconocía la causa de este efecto. Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 descubren el mecanismo de la inmunidad, al demostrar que el suero de animales afectados de difteria transfería inmunidad contra la enfermedad a otros animales, luego de ser inoculado utilizando el mismo suero. Este descubrimiento significó el Premio Nobel para ambos investigadores en 1901.

En 1882, Elie Metchnikoff, realizó estudios in vitro con bacterias expuestas a leucocitos descubriendo la fagocitosis, que explica la capacidad del cuerpo humano para resistir y vencer las enfermedades infecciosas, inicialmente a través de glóbulos blancos que envuelven y se “comen” a microorganismos dañinos, células muertas u otros componentes que pueden causar enfermedades. Gracias a este descubrimiento Metchnikoff compartió el premio Nobel con Paul Ehrlich en 1908 por sus trabajos sobre la fagocitosis y la inmunidad.

Paul Ehrlich, contribuyó en diversos campos al desarrollo de la medicina, su principal aporte fue establecer la base química de la respuesta inmunológica que explica cómo receptores en las células pueden combinarse con toxinas para producir cuerpos inmunes capaces de combatir enfermedades. Esto lo llevó a concluir que la incidencia del cáncer y otras patologías serían mucho mayores si no fuera por la capacidad del sistema inmunológico de eliminar e identificar las células tumorales recién generadas. A partir de este descubrimiento el sistema inmune pasa a ser considerado como el actor central en la defensa del organismo contra enfermedades, tumores y organismos extraños.

En 1890 Behring identifica la propiedad antitóxica del suero extraído de la sangre y en 1891 Ehrlich introduce el término “anticuerpo” para referirse a uno de los mecanismos de defensa más relevantes del sistema inmune. Estos descubrimientos marcan el inicio de la inmunología moderna, por cuanto posibilitan nuevos hallazgos que ponen a la luz la complejidad molecular del organismo humano.

En efecto, en las siguientes décadas, nuevas líneas de investigación confirman que existe un componente activo en el suero inmune, que tienen la capacidad de neutralizar toxinas y bacterias, a través de adherirse al antígeno para atraer a los macrófagos y fagocitarlos. Este componente es proteíco.

El suero es un elemento de la sangre, desde donde se pueden extraer diferentes componentes, por ejemplo células sanguíneas mediante centrifugación. En 1940, Charles Drew demuestra que es posible separar la sangre en suero sanguíneo y células rojas, y que el suero podía ser congelado separadamente. De esta manera la sangre era menos propensa a contaminarse y podía almacenarse en forma prolongada.

A partir de la década de 1940 se comienza a entender mejor la complejidad del sistema inmune y se confirman descubrimientos anteriores. Linus Pauling comprueba la teoría de la llave y la cerradura de Ehrlich demostrando que las interacciones entre anticuerpos y antígenos dependían más de su forma que de su composición química. En 1948, Astrid Fagreaus describe como los linfocitos B son los responsables de la producción de anticuerpos.

En la década de 1950 los experimentos de Alfred Hershey y Martha Chase comprueban el rol del ácido desoxirribonucleico (ADN) en la trasmisión de la herencia genética. El ADN es el ácido cuyas moléculas almacenan información genética a largo plazo. Este componente fue inicialmente descrito por Fiedrich Miescher, en 1860 quien aisló a este ácido por primera vez.

En esta misma década, se descubre la importante función de los órganos centrales inmunitarios conformado por el timo y la médula ósea, que tienen por función la producción de células blancas para la defensa del organismo contra las enfermedades. La glándula del timo como órgano inmunitario fue descrita en 1960 por Jacques Miller, quien más tarde junto a Mitchell Graham descubriría la interacción entre el timo y la médula para la producción de anticuerpos.

Lewis Thomas y Frank MacFarlane Burnet, descubren que un tipo especial de célula inmunitaria -la “célula T”- es el guardián principal en la respuesta del sistema inmune contra el cáncer, acuñando la expresión “vigilancia inmune” que describe la alerta permanente del sistema inmunitario contra las células cancerosas.

Paralelamente en esta época comienzan a introducirse las técnicas quirúrgicas en trasplantes de órganos, que lleva a la inmunología a concentrarse en el estudio de la tolerancia inmunológica. Hasta ese momento se estimaba que la función principal del sistema inmune en animales superiores era la defensa contra microorganismos, sin embargo se comienza a comprender que el sistema inmune tiene otras funciones, como la eliminación de células tumorales y en el caso de los trasplantes, el rechazo de órganos que no son compatibles por el receptor.

A partir de necesidad originada por las técnicas de trasplantes, se profundiza el estudio de la tolerancia a lo propio: “tolerancia inmunológica” y se tipifica la histocompatibilidad humana, que ayuda a determinar la compatibilidad para trasplantes de órganos de un individuo a otro. El primer antígeno de histocompatibilidad humano fue descrito por Jean Dausset en 1958, por lo cual se le otorgo el Premio Nobel en 1980.

En la década de 1970, Ralph Steinman descubre las células dendríticas, que detectan moléculas de microbios, células tumorales y células sanas. Dependiendo de los estímulos que reciben las células dendríticas, estas pueden iniciar respuestas inmunes contra microbios y tumores, o bien promover la tolerancia a órganos trasplantados y propios para evitar autoinmunidad. Por este descubrimiento y sus aportes a la inmunología le fue otorgado el Premio Nobel en 2011. Köhler y Milstein (de nacionalidad Argentina) desarrollan los anticuerpos “monoclonales” en 1975 mediante una nueva técnica para la obtención de anticuerpos puros contra un determinado antígeno, lo que revolucionará el tratamiento de enfermedades infecciosas o tumorales. Ambos obtendrían el Premio Nobel en 1984.

En 1977, se registra el último caso de infección de viruela en África y en 1980, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declara la viruela como enfermedad desaparecido por completo en todo el mundo. De esta forma es la primera, y hasta el momento la única vez, que una enfermedad infecciosa es declarada eliminada de todo el planeta. Este es un enorme avance que comenzó con el desarrollo de la primera vacuna contra la viruela, dos siglos antes, en 1796 por Edward Jenner.

Inmunoterapia, una revolución biológica

La salud humana no tiene precio, aunque esta aseveración solo adquiere significado cuando enfrentamos enfermedades y nuestra salud es resentida. Históricamente la figura del curandero representa la importancia que la salud tiene para las comunidades, su aporte, que todavía prevalece en grandes grupos humanos, se basaba principalmente en el poder de curación, dado por el conocimiento de las hierbas medicinales. Con el proceso de secar, moler y envasar hierbas, se da inicio a la industria farmacéutica y su posterior desarrollo basado en componentes químicos para combatir enfermedades.

Actualmente los fármacos de base química no son la única alternativa terapéutica, sino que forman parte de diferentes estrategias, donde la inmunoterapia, o biofármacos, esta adquiriendo un rol cada vez más importante. Esto tiene variadas explicaciones, una de ellas es que en las ultimas décadas las farmacéuticas no han podido introducir nuevas drogas de alto impacto en el mercado. La excepción lo constituye el Viagra introducido por Pfizer en la década de 1990, pero que a partir del 2013 su patente ya es de dominio público, salvo en Estados Unidos donde se prolongará hasta el año 2020.

El modelo tradicional de productos farmacéuticos basado en compuestos químicos esta en crisis. Una parte de esta crisis reside en que este modelo tiene como uno de sus objetivos producir medicamentos en forma estándar, para ser utilizados masivamente por la población. El otro componente radica en el alto costo en investigación y desarrollo, que finalmente incide en que la industria farmacéutica no pueda financiar una cartera amplia de proyectos. A modo de ilustración, desarrollar nuevos medicamentos o terapias puede llegar a costar US$1.000 millones en un proceso que puede tardar más de 15 años, según consignan diferentes fuentes del mercado farmacéutico.

Si bien el costo de investigación y desarrollo en inmunoterapia, también son altos, estas tecnologías tienen ventajas en relación al modelo tradicional. Una de ellas, es que la inmunoterapia se sustenta en el conocimiento del sistema inmune a nivel molecular y utiliza células, proteínas, ácido nucleico (ADN) u otro componentes del organismo para emplearlos en nuevas drogas o nuevas terapias. En otras palabras, aprovecha el mismo cuerpo humano para su beneficio, lo que permite reducir los efectos secundarios y aumentar las probabilidades de éxito debido a que son tratamientos personalizados. También, puede servir para mejorar una terapia común basada en drogas si es que por ejemplo identifica biomarcadores para un mejor diagnostico, abriendo de esta forma, las puertas a la medicina del futuro.

Captura del valor biotecnológico
La biotecnología es definida por las Naciones Unidas como “toda aplicación tecnológica que utilice sistemas biológicos y organismos vivos o sus derivados para la creación o modificación de productos o procesos para usos específicos”. (Convention on Biological Diversity, Article 2. Use of Terms, United Nations. 1992).

El acento de la definición de biotecnología esta en su componente biológico que es su materia prima esencial, quedando en segundo plano otro componente definido como un conjunto de conocimientos técnicos ordenados de tal forma que permiten crear bienes y servicios para satisfacer necesidades. Por lo tanto, la biotecnología apunta a satisfacer demandas del mercado y se distingue por una gran oferta de productos, desde enzimas en detergentes, bacterias para la minería, o moléculas para la salud humana.

La amplitud y dinamismo de la biotecnología ofrece oportunidades para diferentes actores en el mercado, que permiten capturar valor, incluso en etapas tempranas del desarrollo de tecnologías. Esto adquiere mayor relevancia en relación al mercado de la salud, donde muchas veces se identifica a las grandes farmacéuticas mundiales como los únicos actores de este mercado.

Si bien el peso y rol protagónico de las farmacéuticas es indesmentible, la complejidad del mercado biotecnológico hace que existan diferentes actores que se alinean en relación a la propiedad material o intelectual de una tecnología. En otras palabras la industria farmacéutica es dominante en este mercado pero existen, otros actores de relevancia como por ejemplo los inventores de tecnologías. Esto origina que se produzcan compras en diferentes etapas de desarrollo, de la misma forma que un gigante de internet, compra una empresa que ha desarrollado una aplicación específica para un nicho determinado.

Diferentes estudios sitúan la inversión de la industria farmacéutica entre un 15% y 20% de sus ingresos en investigación y desarrollo de nuevas drogas. Este nivel de inversión, que en ciertos casos supera los US$1.000 millones más el tiempo de investigación, donde un proyecto supera fácilmente los 10 años de trabajo, explica el por que la industria farmacéutica compra innovaciones en diferentes grados de avance.

Adicionalmente es posible incorporar la inversión social por parte de los gobiernos, que básicamente apoyan proyectos de base científica, principalmente en sus inicios. En Chile existen diferentes fondos concursables, como por ejemplo Concicyt, Fondef y Corfo. En general estos fondos están concebidos para ser adjudicados a investigadores que trabajan en instituciones, principalmente universidades. Sin embargo propician el ingreso de capitales privados, por cuanto el objetivo final es transferir al mercado las tecnologías desarrolladas.

Este conjunto de factores permite concluir que el mercado biotecnológico no solo es amplio por la cantidad de aplicaciones que genera, sino también por la cantidad de actores que interactúan en su interior. Con relación a este tema, la publicación internacional The Future of Biotech: The 2010 Guide to Emerging Markets and Technology, distingue diferentes empresa biotecnológicas, basada en tres criterios:

  • Científico: empresas que desarrollan productos biológicos y ofrecen servicios basados en técnicas moleculares o celulares.
  • Estructural: empresas pequeñas, intensivas en investigación, con capital humano avanzado, financiadas con capital riesgo.
  • Cultural: empresas que operan en un ámbito biotecnológico aunque enfocadas a los negocios.

Innovaciones de base científica

Las innovaciones de base científica tienen el mayor valor social y económico, donde el papel del investigador es esencial. Por definición se producen en las fronteras del conocimiento humano, lo que conlleva un impacto global. La Academia Chilena de Ciencias, define al investigador como “personas con productividad científica en los últimos 5 años, avalada por publicaciones in extenso en revistas de circulación internacional que cuenten con un Comité Editorial selectivo”. En relación a la investigación para la obtención de tecnologías, distingue 4 elementos que impulsan el proceso innovador:
I. la existencia de una idea innovadora respaldada por sólida evidencia científica.
II. incentivos académicos y económicos que promuevan la innovación.
III. respaldo institucional de los organismos del Estado que generen políticas de largo plazo que permitan financiamiento de proyectos innovadores.
IV. interés por parte del sector empresarial por arriesgar capitales en empresas riesgosas.

Oportunidad de negocios

Bajo esta perspectiva es posible visualizar oportunidades de inversión y negocios, en cada una de las etapas de la creación de valor. Por ejemplo es posible invertir en etapas tempranas, a nivel de “idea”, generalmente apoyando un proyecto científico.

Desde el punto de vista del inversionista, su mayor dilema es en que etapa realizar una inversión. Si ingresa en etapas tempranas comprará más barato, pero a un nivel de riesgo mayor. En cambio si compra en etapas tardías el costo de ingreso es mayor por cuanto ya el proyecto ha superado las etapas iniciales y mientras más avanzado esta, es más viable su tecnología y aumenta las posibilidades de validación final.

Sin embargo hay que tomar en cuenta que en el mercado biotecnológico, especialmente en biomedicina, las necesidades de nuevas tecnologías, producen alternativas y oportunidades intermedias que disminuye el riesgo del inversionista.

  • Contraparte: se ingresa en etapas tempranas como empresa contraparte en un proyecto I+D, aportando capitales iniciales, que otorgan el derecho a ingresar la primera opción de inversión en la siguiente etapa. De esta forma es posible poner “fichas” en diferentes proyectos y según se produzcan avances, tomar la decisión de inversiones mayores.
  • Inversión: se produce en etapas intermedias con el proyecto avanzado y tecnología patentada, generalmente para financiar ensayos clínicos con pacientes. La inversión implica crear un modelo en torno a la propiedad de la tecnología, por ejemplo crear una nueva empresa, que permite al inversionista vender su participación en las siguientes etapas o mantenerse hasta el final del proyecto.
  • Validación: en etapas maduras de un proyecto, se requiere una inversión mayor, que generalmente proviene de fondos de inversión o compañías biotecnológicas internacionales, por cuanto en la mayoría de los casos hay que validar la tecnología ante la FDA. Si bien este es un procedimiento caro, la experiencia de las ultimas décadas muestra que el solo ingreso a la FDA, significa un salto de valor para la tecnología.

 

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